Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез)

Глава 2. Эндокринологические особенности постменопаузы в аспекте канцерогенеза

Менопауза - это тот период жизни, когда вслед за утратой функции яичников полностью прекращаются менструации и такое состояние стабильно сохраняется в течение не менее года. Постменопауза следует за менопаузой и продолжается в среднем треть жизни женщины. Несмотря на многочисленные и целенаправленные исследования, касающиеся эндокринологии постменопаузы, многие аспекты этой проблемы до настоящего времени не совсем понятны.

Изменения, происходящие в гормональной сфере, как правило, формируются задолго до календарного наступления менопаузы. У большинства женщин за 2-8 лет до прекращения менструации начинает превалировать ановуляция (89, 91). Изучение яичников человека показало, что подобная ускоренная утрата фолликулов у здоровых женщин начинается с 37-38 лет, когда количество достигает 25000 (60). Этот процесс коррелирует с небольшим, но явным увеличением количества фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и снижением ингибина. Ускоренная утрата фолликулов, вероятно, является вторичной по отношению к росту активности ФСГ. Эти изменения (включая повышение ФСГ) отражают неполноценность стареющих фолликулов и снижение их способности к выработке ингибина, продукта гранулезных клеток, которые обеспечивают противодействие продукции ФСГ гипофизом. Изменения начинаются еще до появления ановуляции. Менструальные циклы удлиняются за счет увеличения фолликулярной фазы, ассоциируемой с повышением уровня ФСГ и снижением ингибина при нормальном содержании эстрадиола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) (51, 87). В противоположность прежним представлениям (основанным на сообщении Sherman B.M. et al. (90)) уровень эстрадиола в годы, предшествующие менопаузе, сколько-нибудь заметно не снижается, а остается нормальным вплоть до прекращения роста и развития фолликулов. Если содержание ФСГ и ЛГ увеличивается за 2-3 года до наступления менопаузы, то уровень эстрогена начинает снижаться лишь за несколько месяцев до этого. Уменьшение количества ингибина, приводящее к подъему уровня ФСГ, отражает нарастающую недостаточность фолликулов (64, 80). Падение уровня ингибина начинается в возрасте около 35 лет, но значительно ускоряется после 40 лет. Четко установлено, что относительная неспособность эстрогена подавлять активность ФСГ после наступления менопаузы объясняется утратой ингибина и подтверждает его важную негативную роль в контроле выработки ФСГ.

Вскоре после наступления менопаузы можно однозначно утверждать об отсутствии фолликулов в яичниках (63). В конечном счете, уровень ФСГ повышается в 10-20 раз, Л Г - в 3 раза, достигая максимума через 1-3 года после наступления менопаузы, после чего содержание обоих гонадотропинов начинает постепенно, но незначительно снижаться. Уровень ФСГ выше, чем ЛГ из-за более быстрого удаления последнего из крови (время полувыведения ЛГ равно примерно 30 мин., а ФСГ - 4 часа) и, возможно, из-за отсутствия специфического пептида в качестве антагониста ЛГ, каким является ингибин.

После наступления менопаузы уровень андростендиона в крови уменьшается примерно вдвое (82). Его секреция в постменопаузе осуществляется преимущественно надпочечниками и лишь в незначительной степени - яичниками. Концентрация тестостерона в этот период заметно не падает, причем у большинства (но не у всех) женщин яичники секретируют тестостерон даже больше, чем до менопаузы. После утраты фолликулов и, соответственно, эстрадиола, сохранившаяся строма яичников под воздействием повышенного содержания гонадотропинов начинает продуцировать больше тестостерона. Подавление гонадотропинов агонистами гонадотропин-релизинг гормона (Гн-РГ) или назначение его антагонистов женщинам в постменопаузе приводит к значительному снижению уровня тестостерона в крови, что указывает на его овариальное происхождение под влиянием гонадотропина (46, 58). Однако общее количество тестостерона, продуцируемое после наступления менопаузы, уменьшается из-за ослабления периферической конверсии андростендиона, главного его источника. Снижение уровня тестостерона и андростендиона в период менопаузы невелико, составляя не более 15% (87). См. табл.2.

Таблица 2

Гормон	Репродуктивный период	Постменопауза
Андростендион	2-3	0,5-1,0
Тестостерон	0,2-0,25	0,05-0,1
Эстрадиол	0,35	0,045

Уровень эстрадиола в крови после наступления менопаузы равен примерно 10-20 пг/мл (40-75 пмоль/л), и его продукция связана преимущественно с периферической конверсией андростендиона (67,68,82). Уровень эстрона в крови после менопаузы выше, чем содержание эстрадиола, достигая примерно 30-70 пг/мл (110-260 пмоль/л). Суточная выработка эстрогенов в этот период составляет в среднем 45 мг, при этом почти все количество поступает за счет периферической конверсии андростендиона. Соотношение андроген-эстроген после наступления менопаузы резко изменяется в результате более значительного падения уровня эстрогенов, и обычное в этот период развитие легкого гирсутизма отражает существенные сдвиги в гормональном профиле.

В процессе старения происходят определенные гистогенетические изменения в яичниках. Под влиянием повышенного уровня лютеинизирующего гормона возникает гиперстимуляция тека-ткани яичников, что приводит к усиленному синтезу андростендиона. Дальнейшая его ароматизация происходит экстраовариально, преимущественно в жировой ткани.

Выключение яичникового стероидогенеза включает ряд компенсаторных механизмов внеяичниковой продукции эстрогенов. Клиническое значение внегландулярных эстрогенов весьма широко, вариабельно и зависит от многих факторов. Уже сегодня вполне достоверно доказано, что превращение андростендиона в эстрон в процентном отношении коррелирует с весом женщин. Увеличение продукции постменопаузальных эстрогенов по мере нарастания веса связано с участием жировой ткани в процессе ароматизации андрогенов. Следовательно, вес тела положительно коррелирует с уровнем эстрона и эстрадиола в крови (65). Следует заметить, что поступление эстрогенов через ароматизацию андрогенов не ограничивается только жировой тканью. Этим свойством обладают почти все ткани. См. рис.2.

Иными словами, в постменопаузе наряду с выключением овуляторной функции яичников, происходит мощное включение ряда компенсаторных механизмов, обеспечивающих достатоный уровень и, вероятно, весьма разнообразный спектр биологически активных продуктов (метаболиты). К сожалению, современная эндокринология еще далека от понимания того клинического эффекта, который сопряжен со взаимодействием постменопаузальных эстрогенов и их метаболитов со специфическими рецепторами (альфа-, бета-и гамма-рецепторы). Вероятность такого взаимодействия очевидна. Дальнейшие исследования будут способствовать более глубокому пониманию этого важного механизма в постменопаузальной эндокринологии.

Варианты гормонального гомеостаза в постменопаузе

Основываясь на концепции Я.В. Бохмана о двух патогенетических вариантах развития рака эндометрия у женщин постменопаузального периода (13), целесообразно предположить, что гормонально-метаболические изменения у женщин в постменопаузе протекают по двум взаимно противоположным направлениям:

1. гипоэстрогения, с характерными для нее проявлениями (урогенитальная атрофия, атеросклероз, остеопороз),
2. гиперэстрогения с высоким уровнем гиперпластических процессов, гормонозависимых опухолей.

Таким образом, при первом варианте постменопаузы в популяции не должны встречаться гормонозависимые опухоли (рак молочной железы, рак эндометрия), в то время как при втором должно быть исключено развитие инволютивно-атрофических процессов. Однако практика показывает о значительном разнообразии сочетаний конституционального типа и заболеваний, возникающих в постменопаузе, что исключает возможность подобного четкого разделения (13, 28, 35, 84).

Оценка уровня гормонов в крови у женщин постменопаузального возраста, как показали исследования, не дает полной информации о возможных вариантах развития патологических процессов, так как для реализации гормонального эффекта необходимо присутствие достаточного уровня цитоплазматических рецепторов (11, 24, 25, 30, 31). Вместе с тем, при назначении заместительной гормональной терапии у женщин пери- и постменопаузального периодов не предусматривается определения уровня рецепторов, (б, 15, 16, 17, 43, 54, 77, 79).

Механизм действия половых гормонов на клетки был изучен благодаря открытию в 1960-1970 гг. рецепторов, специфических белков, посредством которых осуществляется гормональный ответ (11, 30, 31). Благодаря усовершенствованию методов анализа иммуноцитохимии, в 80-х годах было установлено существование только ядерных рецепторов (92).

Дальнейшие исследования показали, что имеются два основных типа рецепторов к стероидным гормонам:

• внутриклеточные ядерные рецепторы,
• мембранные рецепторы.

Сродство рецепторов и стероидов определяет биологическую активность гормонов (11, 30,31, 92). При связывании гормона с рецептором инициируется процесс транскрипции ядерной ДНК с образованием информационной РНК и последующим синтезом рибосомами белков, необходимых для усиленного роста и пролиферации.

Исследованиями последних лет установлено существование двух типов эстрогеновых рецепторов (ЭР-а, ЭР-(3). Оба типа рецепторов кодированы различными генами: ЭР-а находится на хромосоме 6, ЭР-р - на хромосоме 14. Оба подвида рецепторов обладают одинаковым сродством к эстрадиолу. Локализация рецепторов различна в разных органах и тканях - от наличия одного типа рецепторов до их сочетания (6). Так, эстроген-рецепторы (а и Р) обнаружены в мозге, кровеносных сосудах, сердце, костях, молочных железах, яичнике, матке. Только ЭР-р выявлены в легких, почках, мочевом пузыре, кишечнике. В матке и молочных железах доминируют ЭР-а. Результаты исследований рецепции эстрогенов, прогестинов показали, что с возрастом снижается реактивность тканей к действию гормонов, в связи со снижением числа специфических рецепторов в клетках (65).

Начальным этапом действия гормонов на клетки-мишени является его связывание со специфическим белком-рецептором. Если в клетке отсутствуют рецепторы, гормон не способен воздействовать на эту клетку (11, 23, 24, 25, 43). Следовательно, рецептор является необходимым периферическим звеном эндокринной функции, обеспечивающим возможность, интенсивность приема, проведения и реализации гормональных сигналов (30, 31). Все вышесказанное предполагает однозначный вывод для нормальной клетки: нет рецептора гормона - нет действия его на клетку. Клетка, в которой отсутствует рецептор к данному гормону-эффектору, не будет "отвечать" на воздействие этого гормона или его аналогов. Эти понятия и определили понятие ткани-мишени (клетки-мишени), где должны быть рецепторы к гормону, для которого данная клетка, ткань является мишенью (30, 31).

Иногда стероидным гормонам приписывается способность контакта с мембранными рецепторами. По этому вопросу имеется несколько работ. Авторы считают, что первые результаты изучения роли плазматических мембран в реализации гормонального сигнала в норме и при патологии в постменопаузе позволяют предположить участие мембранных компонентов в регуляции поступления тройных гормонов внутрь клеток-мишеней, а также "заинтересованность" этих компонентов в развитии гормонально-зависимых опухолей (33, 42). Однако представленная проблема о роли рецепторов плазматических мембран в реализации гормонального эффекта изучена недостаточно, что предполагает необходимость проведения дальнейших углубленных исследований.

До настоящего времени окончательно не получены данные о динамическом изменении уровня эстроген-рецепторов в неизмененных гормонозависимых тканях (молочной железы, вульвы, эндометрия) в зависимости от продолжительности постменопаузы.

Широкое использование современных технологий в медицине, в частности применение остеоденситометров для определения минеральной плотности костной ткани, позволило не только определять уровень минерализации кости, но и по-другому оценить тактику назначения заместительной гормональной терапии у женщин постменопаузального периода с учетом возможного онкологического риска.

Эстроген-рецепторы (ER) в некоторых тканях-мишенях (молочная железа, вульва, эндометрий)
у пациенток постменопаузального периода

По современным представлениям, остеобласты и остеокласты содержат высокоспецифические рецепторы к эстрогенам, и в частности к эстрадиолу, и являются клетками - мишенями для этих гормонов (57, 59). Установлено наличие прогестероновых рецепторов на остеобластах и имеются сообщения об эффективности монотерапии гестегенами при снижении минеральной плотности костной ткани.

Исследования по этой проблеме показали, что костная ткань в постменопаузе может служить маркером по отношению к эстрогенам (1, 2, 3, 4, 5).

Работы (73) показывают, что ЗГТ показана женщинам с низкой минеральной плотностью костной ткани, а высокий уровень минеральной плотности костной ткани является фактором риска развития рака молочной железы.

Необходимо отметить, что в отечественной литературе имеются единичные публикации о выявлении у пациенток постменопаузального периода высокой минеральной плотности костной ткани (28), что предполагает проведение дальнейших исследований по этому вопросу.

Среди возрастных эндокринно-обменных изменений, протекающих в постменопаузе проявлениями инсулинорезистентности, особое место занимает внегонадное эстрогенообразование, которое служит источником дополнительной эстрогенной стимуляции (7, 9).

В последние годы появились доказательства, что нарушенная резистентность к инсулину, и гиперинсулинемия как фактор, усиливают ферментативную активность биосинтеза андрогенов (предшественников эстрогенов) в яичниках (45, 48, 50, 52, 62, 70, 74, 75,85, 86). Ожирение, как известно, встречающиеся при гиперандрогении, способствует снижению тканевой чувствительности к инсулину. Возникает инсулинорезистентность, которая ведет к возникновению компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулин опосредованно, через рецепторы различных факторов роста стимулирует яичники на продукцию андрогенов, подобно ЛГ. Принципиальные механизмы, лежащие в основе гонадотропной активности инсулина, включают прямые эффекты на ферменты стероидогенеза, модуляцию рецепторной активности посредством ЛГ и ФСГ и стимуляцию избыточного синтеза эстрогенов.

Ожирение, как известно, часто сочетается с сахарным диабетом второго типа, артериальной гипертензией, дислипидемией, ишемической болезнью сердца. Частота и тяжесть сопряженных с ожирением нарушений зависят не только от степени ожирения (по индексу массы тела - ИМТ), но и особенностей отложения жировой ткани в организме (44, 50, 70, 75, 85). Проведенные исследования показывают, что андроидное ожирение, чаще чем гиноидное, сопровождается в значительной степени метаболическими нарушениями, увеличивает риск развития артериальной гипертонии, сахарного диабета 2 типа, атеросклеротических заболеваний (26,75,69). Необходимо отметить, что ожирение и инсулинорезистентность с нарушениями в продукции стероидов расцениваются в последнее время как один из факторов, предрасполагающий к развитию рака молочной железы, эндометрия.

Научные исследования последних лет предполагают, что первичным дефектом, лежащим в основе развития инсулинорезистентности, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов (45, 76, 78, 85). Именно эти клетки первыми встречаются с реактивными свободными радикалами, с окисленными липопротеинами низкой плотности, с гиперхолестеринемией, с высоким гидростатическим давлением внутри выстилаемых ими сосудов (при артериальной гипертонии), с гипергликемией (при сахарном диабете).

Известно, что при гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий - зависимую релаксацию сосудов. При этом, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия. При артериальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелеина-1, ремоделированию стенки сосудов. Дислипидемия, в свою очередь, повышает экспрессию адгезивных молекул на поверхности эндотелиальных клеток, что дает начало формированию атеромы. Все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижая эндотелий - зависимую релаксацию сосудов, способствуют прогрессированию атерогенеза.

Сторонники другой гипотезы считают, что в случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается. Следовательно, может развиться состояние инсулинорезистентности. В этом случае инсулинорезистентность будет вторичной по отношению к эндотелиопатии (14, 27, 29, 45).

Таким образом, основываясь на вышеизложенных данных, можно сделать вывод, что, несмотря на низкие уровни циркулирующих в крови стероидных гормонов у постменопаузальных женщин, имеются все необходимые условия для избыточной продукции эстрогенов и стимуляции органов - мишеней.

Многочисленными исследованиями установлено, что основными гормонами в постменопаузе являются неклассические эстрогены и эстрон.

Согласно гипотезе, выдвинутой В.М. Дильманом (18, 19), в климактерическом периоде наблюдается повышение порога чувствительности по отношению к действию эстрогенов. Компенсаторное усиление функции яичников в течение определенного периода обеспечивает сохранение механизма обратной связи в этих условиях. В постменопаузе возникает сдвиг в спектре секретируемых гормонов, яичники начинают секретировать так называемые неклассические фенолстероиды. Последние обладают менее выраженным, чем классические эстрогены, ингибиторным влиянием на гипоталамо-гипофизарную систему. Повышение продукции гонадотропных гормонов обусловливает гиперплазию тека-ткани яичников, что вероятно создает условия для повышенной продукции неклассических фенолстероидов (7, 8, 10).

Известно, что основным эстрогеном в постменопаузе является эстрон, концентрация которого в плазме крови женщин в этой возрастной группе в 3-4 раза выше, чем эстрадиола. Кроме того, эстрон образуется из андростендиона, который большей частью секретируется надпочечниками и в меньшей степени яичниками (20, 21, 22, 32, 34, 37).

С возрастом секреция андростендиона в яичнике снижается и из общего количества циркулирующего в крови, 30% секретируется яичниками, 70% корой надпочечников. В ответ на снижение функциональной активности яичников, по механизму отрицательной обратной связи, повышается секреция ЛГ и ФСГ, снижается концентрация прогестерона и тестостерона. Уровень гонадотропинов достигает максимума через 10-15 лет постменопаузы и на наш взгляд, способен более четко обозначить показания и противопоказания к этому виду терапии.

Для решения поставленных перед исследованием задач проведено изучение уровня эстроген-рецепторов в ткани молочной железы у 64 пациенток постменопаузального периода, имеющих картину инволютивных (т.е. соответствующих возрасту) изменений (табл. 3).

Таблица 3. Уровень эстроген-рецепторов (в %) в молочной железе
у пациенток в различные сроки постменопаузы

Продолжительность постменопаузы	Число пациенток	Уровень рецепторов
		ЭР-	ЭР+	ЭР++	ЭР+++
< 5лет (1 гр.)	20	50,0	22,8	-	27,2
5-15 лет (Игр.)	26	65,4	19,2	3,8	11,6
> 15 лет (III гр.)	18	71,4	14,2	1,9	12,5
Всего	64	62,3	18,7	1,9	17,1

р<0,005

Как это видно из таблицы, уровень рецепторов достоверно падает с увеличением продолжительности постменопаузы: ЭР+++ - с 27,2% до 12,5%. Следует отметить, что основной пик падения уровня рецепторов в ткани молочной железы наблюдается в течение первых 5 лет постменопаузы - более чем в 70% наблюдений: ЭР(-) 50,0%, ЭР(+) - 22,8%.

В последующем снижение количества рецепторов продолжается, но уже не столь интенсивно. В целом можно констатировать, что основные изменения в рецепторном статусе в эпителии ткани молочной железы на этапе постменопаузы формируются в течение 5 лет с момента выключения функции яичников. Об этом свидетельствует анализ нашего материала: достоверных различий в рецепторном статусе между показателями II и III групп практически нет. Немаловажен для нас и тот факт, что у значительной части пациенток (12,5%) ткань молочной железы сохраняет высокий уровень эстроген-рецепторов даже по прошествии 15 лет и более постменопаузы.

Достаточно интересные данные были получены при изучении эстроген-рецепторов в ткани вульвы (табл. 4).

Таблица 4. Уровень эстроген-рецепторов (в %) вульвы
у пациенток в различные сроки постменопаузы

Продолжительность постменопаузы	Число пациенток	Уровень рецепторов
		ЭР-	ЭР+	ЭР++	ЭР+++
< 5лет (1 гр.)	20	45,4	16,2	2,2	36,2
5-15 лет (Игр.)	26	24,1	40,2	4,7	31,0
> 15 лет (III гр.)	18	25,0	33,3	8,4	33,3
Всего	64	31,5	28,6	6,4	33,5

р<0,005

Следует отметить, что к моменту формирования стойкой постменопаузы и далее на протяжении всей постменопаузы число наблюдений, где отмечены высокие концентрации эстроген-рецепторов, стабильны (соответственно: 36,2%, 31,0%, 33,3%). Можно достаточно убедительно констатировать, что нет резких колебаний в динамике концентрации в ткани вульвы эстроген-рецепторов с момента полного выключения эстроген продуцирующей функции яичников. Создается впечатление, что состояние рецепторного аппарата в этом случае зависит не столько от уровня эстрадиола, продуцируемого яичниками, сколько, вероятно, генетически детерминировано и в большей степени является отражением программы старения клетки. И вновь необходимо отметить, что практически у трети пациенток ткань вульвы сохраняет высокий уровень концентрации рецепторов (ЭР+++) независимо от продолжительности постменопаузы.

Следует сказать, что, когда речь идет о вульве, как органа-мишени, вероятно, необходимо четко представлять те конкретные зоны, которые ответственны за реализацию гормонального эффекта. Иными словами, в каком из слоев вульвы в клетках сконцентрированы эстроген-рецепторы. Изучение этого вопроса потребовало детализации уровня эстроген-рецепторов в базальном слое, дерме, а также учета возможного сочетания их в различных слоях вульвы (табл. 5).

Таблица 5. Содержание эстроген-рецепторов в различных слоях вульвы

Продолжительность постменопаузы	Число пациенток	ЭР+++			ЭР++ ЭР+ ЭР-
		Баз. слой	Дерма	Баз. слой Дерма
< 5лет (1 гр.)	20	36,2	-	-	63,8
5-15 лет (Игр.)	26	27,6	-	3,4	69,0
> 15 лет (III гр.)	18	8,3	16,7	8,3	58,4
Всего	64	24,0	5,6	3,9	66,5

р<0,005

Как удалось установить, основной пул рецепторов сконцентрирован в базальном слое. По мере увеличения продолжительности постменопаузы отмечено снижение числа наблюдений с ЭР+++ с 36,2% (менопауза < 5 лет), до 27,6% (менопауза 5-15 лет) и 8,3 (менопауза > 15 лет). Следует обратить внимание на такой феномен, что по мере увеличения продолжительности постменопаузы отмечено появление ЭР+++ и в базальном слое, и дерме (менопауза 5-15 лет) в 3,4% наблюдений. Далее, по прошествии 15 лет постменопаузы, в 16,7% наблюдений рецепторы имеются и в дерме, а в 8,3% и в базальном слое, и дерме. Для интерпретации этих данных требуются специальные и целенаправленные исследования.

Следующая ткань-мишень, которая была изучена с позиций установления уровня ЭР+++ в постменопаузе - это атрофичный эндометрий (табл. 6).

Таблица 6. Уровень эстроген-рецепторов (в %) в эндометрии
у пациенток в различные сроки постменопаузы

Продолжительность постменопаузы	Число пациенток	Уровень рецепторов
		ЭР-	ЭР+	ЭР++	ЭР+++
< 5лет (1 гр.)	20	33,3	16,7	13,9	36,1
5-15 лет (Игр.)	26	45,8	25,0	12,5	16,7
> 15 лет (III гр.)	18	55,6	22,2	11,1	11,1
Всего	64	44,9	21,8	11,5	21,8

р<0,005

Как видно из данных таблицы, темпы падения уровня эстроген-рецепторов в эндометрии на протяжении всей постменопаузы в среднем равномерны. Несколько опережающими темпами идет снижение концентрации рецепторов на начальных этапах постменопаузы, далее процесс снижения приобретает более равномерный характер и после 15-летнего периода только в 11,1% наблюдений в эндометрии сохраняется высокая концентрация эстрогенрецепторов. И вновь, даже после длительного периода постменопаузы, у части популяции пациенток в атрофичном эндометрии сохраняется достаточно высокий уровень эстроген-рецепторов. Как видим, в представленном материале прослеживается ряд весьма интересных моментов, требующих своего осмысления. Необходимой частью анализа является сравнение наблюдений, где имели место высокие концентрации эстроген-рецепторов в различных тканях-мишенях в популяции пациенток постменопаузального периода (табл. 7).

Таблица 7. Сравнительные данные уровня ЭР+++ (в %) в тканях-мишенях
у пациенток в различные сроки постменопаузы

Продолжительность постменопаузы	Число пациенток	ЭР+++
		Молочная железа	Вульва	Эндометрий
< 5лет (1 гр.)	19	31,8	36,2	36,1
5-15 лет (Игр.)	15	11,6	31,0	16,7
> 15 лет (III гр.)	10	12,5	33,3	11,1

р<0,005

Сравнительный анализ показывает, что имеется определенный синергизм в показателях ЭР+++ в молочной железе и эндометрии. В обеих группах с увеличением продолжительности постменопаузы отмечается синхронное снижение числа пациенток с высокими концентрациями эстроген-рецепторов, в то время как в тканях вульвы количество наблюдений с ЭР+++ остается практически одинаковым. Исходя из этих данных, весьма допустима следующая точка зрения. Вероятно, в циклически функционирующих тканях-мишенях рецепторный аппарат клетки более зависим от яичниковых стероидов, и зависимость эта в последующем в постменопаузе является одной из главных причин, формирующих интенсивность и темпы падения концентрации эстроген-рецепторов в клетке. Там же, где ткани-мишени не столь зависимы от циклической работы яичников, механизм снижения уровня концентрации стероидных рецепторов, скорее всего, обусловлен функциональной дедифференцировкой клетки, что в определенном смысле является отражением реализации программы старения на клеточном уровне. Естественно, это рабочая гипотеза.

Завершая этот фрагмент работы, необходимо отметить, что с началом постменопаузы в клетках тканей-мишеней происходит достаточно интенсивное снижение концентрации эстроген-рецепторов. Наряду с этим, у части пациенток сохраняется наличие высоких концентраций эстроген-рецепторов вне зависимости от продолжительности постменопаузы. Иными словами, если учитыать рецепторный статус тканей-мишеней у пациенток в остменопаузе, то можно вполне четко дифференцироать два направления:

• при первом происходит достаточно интенсивное снижение концентрации эстроген-рецепторов в среднем в течение первых 5-10 лет постменопаузы;
• при втором, вне зависимости от продолжительности постменопаузы, в тканях-мишенях сохраняется высокая концентрация эстроген-рецепторов.

Список литературы к Главе 2

1. Ашрафян Л.А., Титова В.А. и др. Двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия в дифференцировании типа постменопаузы. Тезисы докл. научн. конф. "Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия", Радиология, 2000, с. 49.
2. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В. и др. Изменения минеральной плотности костной ткани скелета и гормонального статуса у пациенток после хирургической и лучевой кастрации. Высокие технологии в онкологии. Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань. 2000, ее. 416-17.
3. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В. и др. Результаты периферической денситометрии при популяционном обследовании женщин в постменопаузе. Вопросы онкологии, 1999, Т. 45, ? 1, с. 49-52.
4. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б. и др. Изменение показателя минеральной плотности костной ткани в постменопаузе, Материалы VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов "Алгоритмы в лучевой диагностике и программы лучевого и комплексного лечения больных", Москва, 2001, с. 14.
5. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Акопова Н.Б., Ивашина СВ. Четыре патогенетических варианта изменений в половых органах у женщин в менопаузе. Климактерий, 2001, ? 3, с. 7.
6. Балан В.Е. Качество жизни у женщин с урогенитальными расстройствами в климактерии, Тезисы II съезда Всероссийской ассоциации акушеров-гинекологов "Гормонозаместительная терапии за и против", Москва, 1997, с. 10.
7. Берштейн Л.М. Внегонадная продукция эстрогенов, СПб, Наука, 1998.
8. Берштейн Л.М. Выделение классических эстрогенов и суммарных феностероидов у больных раком тела матки, Автореф. дисс. канд. мед. наук, Л, 1967.
9. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез, СПб, 2000, с. 133138.
10. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология, Усп. герант., 1998, т. 2, с. 90-97.
11. Болье Э.Э. Рецепторы клеточных мембран для лекарств и гормонов. Междисциплинарный подход, Москва. 1983, ее. 142-165.
12. Борисов С.Н. Изменения минеральной плотности костной ткани скелета и гормонального статуса у пациенток, перенесших оофорэктомию, дис. к.м.н., М, 1999.
13. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии, Ленинград. Медицина, 1989, с. 464.
14. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению, Русский мед.журн, 2001, т. 9, ? 2.
15. Вихляева Е.М. Постменопаузальный синдром и стратегия заместительной гормональной терапии, Акушерство и гинекология, 1997, ?5, ее. 51-56.
16. Гудкова М.А., Кулаков В.И., Крымская М.Л., Соловьева А.Д. Клинико-физиологическая характеристика я гормонотерапия больных с типичной формой климактерического синдрома, Акушерство и гинекология, 1994, ?6, с. 49-52.
17. Гуменюк Е.Г., Самородинов Л.А., Цырлина Е.В. Гормональный статус больных с гиперпластическими изменениями эндометрия и критерий выбора метода гормональной терапии дисфункциональных маточных кровотечений, Вопросы онкологии, 1999, 45, ? 2 с. 147-152.
18. Дильман В.М. Старение, климакс, рак, Л, Медицина, 1968.
19. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология, Л, 1983.
20. Зайдиева Я.З. Гормональное лечение женщин в постменопаузе. Проблемы репродукции, 1996, ? 3, ее. 38-43.
21. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе, Автореф. дисс. докт. мед. наук, М, 1997.
22. Исследование проблем менопаузы в 90-х годах: Доклад науч.гр. ВОЗ:866, М, Медицина, 1996.
23. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. и др. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов в опухолях пищевода, Вестник ОНЦ АМН России, 1996, ?3, с. 42-46.
24. Кушлинский Н.Е., Клименков А.А., Абрамов СБ. и др. Прогресс в лечении злокачественных новообразований, Материалы конференции, Чимкент, 1991, с. 198-200.
25. Кушлинский Н.Е., Соловьев Ю.Н., Галкина Н.М., Алиев М.Д., Березов ТТ., Трапезников Н.Н. Рецепторы эстрадиола 17-бета в цитозольной фракции хондросарком и прогноз заболевания, Вестник ОНЦ, 1999, ?4, с. 56-59.
26. Липпманн М. Взаимодействие гормонов с рецепторами, М, 1979, с. 213-234.
27. Моисеев B.C., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д. Гипертония, сахарный диабет, атеросклероз - клинические проявления метаболического синдрома X, Вест. Росс. акад. мед. наук, 1995, с. 15-18.
28. Насонов Е.Л. Остеопороз и остеоартроз: взаимоисключающие или взаимодополняющие болезни? Consilium medicum, 2000. Т 2. ? 6. ее. 248-250.
29. Один В.И. Нарушения жиро-углеводного обмена и надпочечниковые стероиды у лиц с возрастными нарушениями толерантности к глюкозе и у онкологических больных, Автореф. Дисс. Канд. мед. наук, Спб, 1994.
30. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека, под редакцией Бассалык А.С., Москва. Медицина, 1987.
31. Розен В.Б. Физиология гормональной рецепции, Ленинград, 1986, ее. 5-33.
32. Савельева Г.М., Сергеев П.В., Бреусенко В.Г. и др. Рецепторы эстрогенных плазматических мембран эндометрия при пролиферативных процессах в постменопаузе, Акуш. и гин., 1989, ? 12, ее. 60-63.
33. Сафроний Д.Ф., Цырлина Е.В. и др. Динамика изменений уровня цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона в опухолевой ткани рака эндометрия в группе больных, чувствительных и нечувствительных к гормонотерапии тамоксифеном и его сочетании с ОПК, Тезисы Всесоюзного симпозиума "Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения". Кострома, 1991.
34. Серебренникова К.Г. Дисгормональная патология эндометрия в периоде постменопаузы (патогенез, клиника, диагностика, лечение), Автореф. дисс. док. мед. наук, СПб, 1992.
35. Серебренникова К.Г., Копасова Т.Л., Кузьмина З.В. Рецепторы стероидных гормонов в комплексной оценке состояния эндометрия и молочных желез у больных внутренним эндометриозом, Тезисы докладов VI съезда акушеров-гинекологов РСФСР, Новосибирск, 1987, с. 219-220
36. Сметник В.П. Климактерические расстройства и принципы заместительной гормональной терапии, Терапевт. Архив, 1995, ?10, ее. 70-74.
37. Сметник В.П. Лечение и профилактика климактерических расстройств, Клиническая фармакология, 1997, ? 6(2), ее. 86-91.
38. Сметник В.П. Принципы заместительной гормонопрофилактики и терапии климактерических расстройств. Проблемы пери- и постменопаузального периода, Материалы симпозиума, М, 1996, се. 72-75.
39. Сметник В.П. Системные изменения у женщин в климактерии, Русский медицинский журнал, 2001, Т. 9, ? 9.
40. Сметник В.П. Состояние нейроэндокринной системы при синдроме истощения яичников и при климактерическом синдроме, Автореферат дисс. д.м.н., М, 1980.
41. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология, М, 1997.
42. Таджибаева Ю., Нейштадт Э.Л. Койлоцитоз при краурозе и раке вульвы, Арх. Патологии, 1990 г., т 52, 11, с. 17-20.
43. Хаит ОБ. Клинико-иммунологические аспекты комплексного лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндо-и миометрия, Автореф. док. мед. наук, Харьков, 1990.
44. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? Русский мед. журн., 2001, т. 9, ? 2.
45. Шлянкевич М.А. Вестник академии медицинских наук СССР, 1973, ? 4 , ее. 82-89.
46. Andreyko J., Monroe S. Concordant suppression of serum immunoreactive LH, J.Clin. Endicrinol.Metab., 1992, 74:399.
47. Barlow D.H. Towards better recognition of urogenital ageing, Switzerland, 1995,15-18.
48. Bjorntorp P. Adipose tissue distribution and function, Int.J. Obes, 1991, sep.15(2), p. 67-81.
49. Bone Markers: What,s Their Place? Special Report, The Genesis Report, 1996, Dx, Nov., USA.
50. Bruning P.F., Bonfrer J.M.G., van Noord P.A.H., Nooijen W.J. Insulin resistance and breast cancer risk, Int.J.Cancer, 1992, vol. 52, p. 511-516.
51. Buckler H., Evans A., Mamlora H., Bulgier H. Gonadotropin, steroid and inhibin levels in women with incipient ovarian failure during anovulatory and ovulatory cycles, J.Clin. Endocrinol. Metab, 1991, 72:116.
52. Campos H., McNamara J.R., Wilson P.W. Differences in low density lipoprotein subfractions andapolipoproteins in premenopausal and postmenopausal women, J.Clin. EndocrinolMetab., 1988, 67:30.
53. Colditz G.A., Egan K.M., Stampfer M.J. Hormone replacement therapy and the risk of breast cancer; results from epidemiologic studies, Am.J. Obstet.Gynaecol, 1993,168, pp1473-1480.
54. Colditz G.A., Hankinson S.E, Hunter D.J. et al. The use of estrogen and progestins and risk of breast cancer in postmenopausal woman, N. English J. Med., 1995,1589-93.
55. Coop J. Hormonal and nongormonal interventions for menopausal symptoms, Maturitas, 1996; No 23,159-168.
56. Cordozo L, Rekers H., Tapp A. Estriol in the treatment of postmenopausal urgency: a multycentral stady, Maturitas, 1993; No 18(1), 47-53.
57. Cummings S.R., Black D.M., Rubin S.M. Lifetime risk of hip. Colins or vertebral fracture and coronary heart disease among white postmenopausal women, Arch. Intern. Med., 1989,149, 2445-48.
58. Dowsett M., Cantwell В., Anshumala L. Suppression of postmenopausal ovariansteroidogenesis with the luteinizing hormone-releasing hormone agonist goserelin, J.Clin. Endocrinol. Metab., 1988, 66:672.
59. Eiken P. Continuous combined Hormone Replacement Therapy for osteoporosis 10 yeardata on Kliogest//Eur. Menopause J., 1996,3,141-146.
60. Faddy M., Gosden R., Gougeon A. Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life: implications for forecasting menopause, Hum.Reprod.,1992, 7:1342
61. Finch С The regulation of physiological changes during mammalian aging, Q. Rev. Biol., 1976, 51(1), p. 49-83.
62. Gamajunova V.B., Bobrov Ju.F. et al Comparative study of blood insulin levels in breast and endometrial cancer, Neoplasma, 1997, vol. 44, p. 123-126.
63. Gosden R. Follicular status at menopause, Hum. Reprod., 1987, 2:617.
64. Нее J., MacNaughton J., Banhag M. Perimenopausal patterns of gonadotropins, immunoreactive inhibin, estradiol and progesterone, Maturitas, 1993,18:9.
65. Hess G., Roth G.S. Changes in mechanisms of hormone and neurotransmitter action during aging: current status of the role receptor and postreceptor alteration, Mech. Ageing Dev., 1982, Nov. 20(3), 175-194.
66. Holland J.F., Frei E. Cancer Medicine, Philadelphia: Lea and Febiger, 1973.
67. Jadd H., Jadd G., Lucas W. Endocrin function of the postmenopausal ovary; concentration of androgens and estrogens in ovarian and peripheral vein blood, J.Clin. Endocrinol. Metab, 1974, 39:1020.
68. Jadd H., Shamonki I., Frumar A. Origin of serum estradiol in postmenopausal women, Obstet. Gynecol, 1982, 59:680.
69. Kaaks R., Lukanova A. Effects of weight control and physical activity in cancer prevantion: role of endogenous hormone metabolism, Int. Agency for Research on Cancer, France.
70. Kaplan J. et al. Atherogenic and protective effects of sex steroids on the monkey cardiovascular system, Post. Med., 1989, pp. 69-73, discussion pp. 89-90.
71. Kaufman J.M. Pharmacokinetics of oestrogens and hormone replacement therapy, Gur. Menopause J., 1997; No 4, p. 14-22.
72. Khan S.A., Rogers M.A.M., Khurana K.K. et al, Estrogen receptor expression in bening breast epithelium and breast cancer risk, J.Nat.Cancer Inst, 1998, vol. 90, p.37-42.
73. Kuhl H. Pharmacokinetics of oestrogens and progestagens, Maturitas, 1990; No 12, p. 171-197.
74. Lacey J., Swanson C, et al. Obesity as a potential risk factor for adenocarcinoma and squamous cell carcinomas of the uterine cervix, Cancer, 2003, Aug. 15; 98(4):814-21.
75. Lange C.A. Richer J.K., Horwitz K.B. Hipothesis: progesterone primes breast cancer cells for cross-talk with proliferative or antiproliferative signals, MoI.Endocrinol., 1999,13, p. 829-836.
76. Lin S.C., Yamate Т., Taguchi Y. et al. Regulation of the gp 80 and gp 130 subunits of the IL-6 receptors by sex steroids in the murine bone marrow, J. Clin. Invest., 1997,100(8), 1980-90.
77. Longscope C, Bourget C, Flood С The production and aromatization of dehydroepiandro-sterone in postmenopausal women, Maturitas, 1982,3, p. 325-332
78. Longscope C, Hunter R., Franz C.Steroid secretion by the post-menopausal ovary, Am.J .Obstet.Gynecol., 1980,138, p. 564-68.
79. Lover R.R, Mazess R.B. Barden H.S. et al. Effects of Tamoxifen on bone marrow density in postmenopausal women with breast cancer, N. Engl.J.Med., 1992, 336, p. 852-856.
80. MacNaughton J., Banah M., McCloud P. Age related changes in follicle simulating hormone, luteinizing, hormone, estradiol and immunoreactive inhibin in women of reproductive age, Clin. Endocrinol, 1992, 36:339.
81. Mahmud N., Murakami Т., Gyotoku Y. et al. Vulvar dystrophy: a clinical follow-up, Asia Oceania J. Obstet. Gynaecol, 1992, Sep; Vol 18, No3:231-8.
82. Meldrum D., Davidson В., Tataryn I., Changes in circulating steroids with aging in postmenopausal women, Obstet Gynecol. 1981, 57:624.
83. Modan M. et.al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension obesity and glucose intolerance, J. Clin.Invest., 1985, 75, p. 809-817.
84. Newcomb P.A., Longnecker M.P., Storer B.E. et al. Long-term hormone replacement therapy and risk of breast cancer in postmenopausal women, Am. J. Epidem, 1995,142, pp. 788-795.
85. Pinzger G., Heim K. et al. Diagnosis and therapy of vulvar dystrophy, Gynacol. Rundsch, 1991; 31 Suppl 2:225-9.
86. Pirisi L, Yasumoto S., Felary M. J. Virol., 1987, Vol. 61, pp. 10611066.
87. Rannevik G., Jeppsson S. Longitudinal study of the perimenopausal transition: altered profiles of steroid and pituitary hormones, Maturitas, 1995,21:103.
88. Reid I.R. et al. Determinants of total body and regional bone mineral density in normal postmenopausal women - a key role for fat mass, Journ. of din. endocrin. and metabolism, 1992, 75, 45-51.
89. Richardson S., Senikas V., Nelson J. Follicular depletion during the menopausal transition, J.Clin. Endocr.Metab, 1987, 65:1231.
90. Sherman В., West J., Korenman S. The menopausal transition, J.Clin. Endocrin.Metab. 1976, 42:629.
91. Treloar A., Boynton R., Borhild G., Brown B. Variation of human menstrual cycle through reproductive life, Int. J.Fertil., 1967,12:77.
92. Tsai M-J., Clark J., Schrader W.T. et al. Mechanisms of action of hormones that act as transcription-regulatory factors, Williams textbook of endocrinology, Ed. by J.D. Wilson, Philadelphia, W.B. Saunders Comp, 1998,55-87.

Содержание

---