Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез)

Глава 4. Метаболический синдром как маркер внегонадного стероидогенеза в постменопаузе

Отрицательное влияние избыточного веса на здоровье человека известно еще с древних времен. Но по настоящему научное объяснение и целенаправленное исследование этого феномена началось с середины XX столетия, когда вполне четко сформировалось такое понятие, как болезни цивилизации. Однако формирование этого понятия стало возможным вследствие увеличения средней продолжительности жизни и накопления в популяции пожилых людей. Понятно, что при средней продолжительности жизни менее 40 лет влияние избыточной массы тела не могло стать объектом исследования.

Крупные многоцентровые исследования последних лет показали, что ожирение тесно связано с целым рядом заболеваний и синдромов. У женщин ожирение сопровождается высокой частотой ановуляций, нарушениями менструального цикла, бесплодием, гиперпластическими процессами эндометрия, высоким риском развития рака репродуктивных органов (шейка матки, вульва, эндометрий, яичники, молочная железа).

Установлено, что большинство взрослых американцев - 61%, имеют избыточную массу тела и более четверти - 26% страдают ожирением (ИМТ>30) (20). Многие исследователи отмечают, что сформировалась четкая тенденция омоложения ожирения. В США среди детей 6-17 лет распространенность ожирения возросла с 4% в 1963 г. до 10% и более в 1994 г.

Аналогичные изменения выявлены и в других промышленно развитых и развивающихся странах. В России ожирением страдают 54% населения, в Великобритании
- 5 1 % , в Германии - 50%. В Китае ожирение отмечено у 15% взрослого населения, что вызывает крайнюю обеспокоенность медиков, учитывая численность населения этой страны (29).

Само по себе ожирение является важной проблемой для любого национального здравоохранения. Но в значительной степени эта проблема возрастает и усугубляется в сочетании с тяжелыми соматическими заболеваниями такими, как диабет 2 типа, артериальная гипертензия, ИБС, атеросклероз, онкологические заболевания. Целый ряд клинических и эпидемиологических исследований выявил и подтвердил, что наиболее значимыми медицинскими последствиями ожирения являются сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Было показано, что больные с абдоминальным типом ожирения часто имеют сочетание нескольких факторов риска ИБС. Абдоминальный тип ожирения был признан независимым от степени ожирения фактором риска развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. В последнее десятилетие многие ученые стали рассматривать различные метаболические нарушения и заболевания, ассоциированные с ожирением, в комплексе и высказывать предположения об общности этих нарушений.

Еще в 60-е годы прошлого столетия делались попытки объединения некоторых взаимосвязанных метаболических нарушений, ускоряющих развитие атеросклероза и сахарного диабета. В 1988 году G. Reaven, объединив нарушения углеводного обмена, артериальную гипертензию и дислипидемию, обозначил понятием "синдром X", предположив, что общей основой этих нарушений может быть инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Автор описал синдром X у лиц с нормальной массой тела, однако в дальнейшем было показано, что в большинстве случаев при таких нарушениях имеется ожирение, как правило, по абдоминальному типу. Уже через год, в 1989 году, N. Kaplan описал "смертельный квартет", включив абдоминальное ожирение в число важных составляющих синдрома наряду с артериальной гипертонией, нарушением толерантности к глюкозе и гипертриглицеридемией. В 1990-е годы метаболические нарушения и заболевания, развивающиеся у лиц с ожирением, объединили рамками метаболического синдрома. До настоящего времени концепция метаболического синдрома продолжает интенсивно разрабатываться, пополняя объем понятия новыми составляющими.

В истории формирования концепции метаболического синдрома особую значимость имеют исследования В.М. Дильмана (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14) и Я.В.Бохмана (4, 5, 7, 17). Именно они впервые отметили взаимосвязь метаболического синдрома и рака репродуктивных органов. Фундаментальным исследованием стала работа Я.В. Бохмана (17), касающаяся двух патогенетических вариантов рака тела матки. I (гормонозависимый) патогенетический вариант наблюдается у 60-70% больных и характеризуется многообразием и глубиной различных метаболических нарушений (ожирение, диабет 2 типа, гипертоническая болезнь). При II патогенетическом варианте указанные эндокринно-обменные нарушения выражены нечетко или совершенно отсутствуют.

В.М. Дильман обосновал гипоталамическую концепцию, обуславливающую многообразный спектр эндокринно-обменных нарушений и сформировал понятие канкрофилии, являющейся патогенетической базой при развитии злокачественных опухолей.

Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования последних лет свидетельствуют, что увеличение и омоложение ряда опухолей репродуктивных органов у женщин идет параллельно с нарастанием индекса массы тела в популяции (2, 3, б, 15, 18, 22, 23, 24, 25, 27).

Таким образом, с каждым годом значимость метаболического синдрома все более расширяется и науке удается более детально и предметно обозначить патогенетические звенья, ведущие к развитию многих заболеваний, в том числе и онкологических. В медицинской литературе встречаются следующие синонимы метаболического синдрома:

  • полиметаболический синдром (Avogaro P., 1965)
  • метаболический трисиндром (Camus J., 1966)
  • синдром "изобилия" (Mehnert A., 1968)
  • синдром X (Reaven G., 1988)
  • "смертельный квартет" (Kaplan J., 1989)
  • гормональный метаболический синдром (Bjorntorp Р., 1991)
  • метаболический синдром (Hanefeld M., 1991)
  • синдром инсулинорезистентности (Haffner S., 1992)
  • смертельный секстет (Enzi G., 1994)
  • метаболический сосудистый синдром (Hanefeld М., 1997)

В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет 10-30%, а у женщин это заболевание резко возрастает в менопаузальном периоде (30).

Как было уже указано, для метаболического синдрома характерно отложение жира в абдоминальной области. Исследования свидетельствуют, что наиболее значимо увеличение не столько подкожной, сколько висцеральной жировой ткани (16). Именно при этом типе ожирения имеют место:

  • повышение кортизола
  • повышение тестостерона и андростендиона у женщин
  • усиленная трансформация андрогенов в эстрогены (эстрон)
  • снижение соматотропного гормона
  • повышение инсулина
  • повышение норадреналина
  • повышение липопротеидов низкой плотности

Таким образом, ожирение, являясь патогенетическим субстратом продукции эстрона в постменопаузе, становится как бы маркером гиперэстрогении.

С точки зрения нозологического обозначения метаболический синдром имеет весьма условные границы. В рамках сегодняшнего понимания основными симптомами и проявлениями метаболического синдрома являются: абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе (сахарный диабет типа 2), ранний атеросклероз (ИБС), нарушения гомеостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандрогения. В последние годы ряд исследователей предлагают расширить рамки метаболического синдрома, включив стеатоз печени и синдром обструктивных апноэ во сне. Иными словами, конкретизация клинических и метаболических нарушений при метаболическом синдроме не завершена. С точки зрения клинического осмысления значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование социально значимых заболеваний, определяющих сегодня основной вектор причин смертности - сердечно-сосудистые и онкологические заболевания.

Распространенность метаболического синдрома в общей популяции довольно высока и колеблется от 14 до 24% (16, 19, 23). Лидируют в этом отношении высокоразвитые страны Северной Америки и Европы. Исследование распространенности метаболического синдрома, проведенное среди китайского населения в Гонконге, показало, что сочетание сахарного диабета типа 2, артериальной гипертензии и дислипидемии имеют 10% населения. Поданным американских исследователей метаболический синдром, согласно критериям Adult Treatment Panel III (ATP), в этой стране имеют в среднем 23,7% населения (т.е. 47 млн. человек) (19). При этом частота метаболического синдрома увеличивается с возрастом: так среди лиц от 20 до 29 лет он имеется у 6,7%, от 60 до 69 - у 43,5%. Среди молодых пациентов с ожирением в возрасте 16-22 лет частота метаболического синдрома составила 35%.

Основным и, пожалуй, наиболее манифестным звеном патогенеза метаболического синдрома, по мнению большинства исследователей, является первичная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность - это снижение биологического эффекта инсулина. Развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия, с одной стороны, вначале поддерживает углеводный обмен в норме, с другой - индуцирует развитие метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в итоге к возникновению сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. В пользу ведущей роли инсулинорезистентности в развитии метаболического синдрома и отдельных его компонентов свидетельствуют результаты популяционного исследования, проведенного в Италии (авторы). Было выявлено, что инсулинорезистентность имелась у 58% обследованных с артериальной гипертензией, у 84% - с гипертриглицеридемией, у 42% - с гиперхолестеринемией, у 66% - с нарушениями к толерантности к глюкозе, у 95% - с метаболическим синдромом.

Большой толчок в развитии абдоминально-висцерального ожирения и инсулинорезистентности привносят гормональные нарушения, возникающие особенно на этапе формирования менопаузального гомеостаза. Развивающийся гормональный дисбаланс способствует накоплению жира в висцеральных депо и развитию и прогрессированию инсулинорезистентности. С увеличением общей жировой массы тела резко возрастает тканевой синтез эстрона и его метаболитов. Причем, нарушение секреции половых гормонов сопряжено со значительным увеличением продукции гонадотропинов и выраженным дефицитом гормона роста. При абдоминальном ожирении нарушается и периферический метаболизм кортикостероидов: увеличивается метаболический клиренс кортизола. В адипоцитах сальника вследствие повышения активности 11в-гидроксистероиддегидрогеназы ускоряется превращение неактивного кортизола в кортизол, который оказывает местное действие, стимулируя адипогенез в висцеральных депо (28).

Жировая ткань является источником синтеза ряда цитокинов, из которых определенный интерес в рамках онкологической проблематики имеет фактор некроза опухолей-а и интерлейкин-6. Многие исследователи рассматривают ФНО-а как медиатор инсулинорезистентности при ожирении - отмечены положительная корреляция между экспрессией ФНО-а и величинами ОТ/ОБ и ИМТ, а также снижение экспрессии ФНО-а и его концентрации в крови при уменьшении массы тела (21). Пропорционально нарастанию массы жировой ткани в крови увеличивается концентрация интерлейкина-6. Продукция интерлейкина-б жировой тканью сальника в 2-3 раза превышает таковую подкожной абдоминальной жировой тканью (26). Следует заметить, что при метаболическом синдроме значимость сальника, как одного из наиболее активных анатомических зон биосинтеза целого спектра ферментов, гормонов, метаболитов, цитокинов, резко возрастает.

В настоящее время многими эпидемиологическими исследованиями установлена корреляция между ожирением, перееданием, гипертонией и т.д., с одной стороны, и частотой рака ряда локализаций, в особенности репродуктивных органов - с другой (15,18, 22, 23, 24, 25, 27). И эта связь в большей степени сопряжена с различными сторонами метаболического синдрома, из которых наиболее важным и определяющим становится гормональная составляющая канцерогенеза.

С позиций наших рассуждений, представляло определенный интерес проследить, имеется ли какая-либо связь или параллель между индексом массы тела (ИМТ) и уровнем минерализации кости, а также состоянием эстрогенрецепторов в тканях-мишенях у женщин постменопаузального периода. Ожирение в данном случае для нас расценивалось как маркер чрезмерной продукции эстрона. В рамках нашего анализа мы исходили из классификации ВОЗ, где индекс массы тела 25-30 кг/м 2 считается пограничным для нормальной массы и ожирения. Таким образом, все наблюдения, превышающие индекс массы тела 30 кг/м 2 для пациенток постменопаузального периода, расценивались как ожирение. Анализ нашего материала свидетельствует о следующем (табл. 9).

 

Таблица 9. Сопоставление данных индекса массы тела и минеральной плотности кости
в популяции пациенток постменопаузального периода

Состояние костной ткани Число пациенток Индекс массы тела
до 30 кг/м2 после 30 кг/м2
Высокий уровень 89 37,9 62,1
Норма 94 71,8 28,2
Остеопения 262 75,5 24,5
Остеопороз 239 81,7 18,3
Всего 684 66,7 33,3

р<0,001

Интерпретация этих данных формирует следующие положения. В целом, при высоком уровне минерализации кости в популяции доминируют женщины с превышением индекса массы тела - 62,1%. Иными словами, сочетание ожирения и повышенных показателей минерализации кости в постменопаузе является проявлением такого варианта метаболического синдрома, когда с наибольшей вероятностью можно говорить о гиперэстрогении. Эта точка зрения подкреплена в исследовании Н.Б. Акоповой (2002) на материале больных краурозом вульвы, раком молочной железы, гиперпластическими процессами и раком эндометрия, где установлена кореллятивная взаимосвязь между раком эндометрия и молочной железы, высоким уровнем минерализации кости и ожирением. Наоборот, при явно дистрофических процессах в кости (остеопения, остеопороз) данные индекса массы тела свидетельствуют об отсутствии ожирения у подавляющего числа пациенток: при остеопении в 75,5% наблюдений, при остеопорозе в 81,7%. Подобная ситуация отмечена и у большинства пациенток с краурозом вульвы (1). Таким образом, при явно дистрофических процессах в кости (остеопения, остеопороз) данные индекса массы тела свидетельствуют об отсутствии ожирения у преимущественного числа пациенток. Иными словами, при отсутствии проявлений метаболического синдрома как бы отсутствует патогенетическая база избыточной продукции эстрона и состояние может быть обозначено как гипоэстрогенная.

Таким образом, как уже было отмечено, популяция пациенток в постменопаузе может быть условно разделена на две группы:

  • I гипоэстрогенный вариант постменопаузы, для которой характерен низкий ИМТ, высокая частота остеопении и остеопороза, относительное превалирование крауроза вульвы;
  • II гиперэстрогенный вариант постменопаузы, где доминируют проявления метаболического синдрома (ожирение), высокая частота гормонозависимых опухолей в органах-мишенях (рис. 8)

Однако в эту логическую цепочку не совсем вписываются наблюдения, где имеется сочетание ожирения с остеопений и остеопорозом и наоборот, высоких показателей минерализации кости и нормального индекса массы тела. Анализируя эти данные, мы в конечном итоге пришли к необходимости учета такого фактора, как уровень эстроген-рецепторов в тканях-мишенях. Именно взаимосвязь эстроген - эстроген-рецептор в постменопаузе может обеспечить протективный эффект на кость равно как и стимулировать гиперпластические процессы в органах-мишенях. Эти рассуждения привели нас к идее изучения уровней эстроген-рецепторов раздельно при I и II варианте постменопаузы. Результаты отражены в таблицах 10, 11, 12.

Таблица 10. Сопоставление данных индекса массы тела и уровня рецепторов-эстрогенов в молочной железе

Уровень рецепторов Число пациенток Индекс массы тела
до 30 кг/м2 после 30 кг/м2
ЭР+++ 11 27,2 72,8
ЭР-* 53 67,9 32,1

р<0,05

Таблица 11. Сопоставление данных индекса массы тела и уровня рецепторов-эстрогенов вульвы

Уровень рецепторов Число пациенток Индекс массы тела
до 30 кг/м2 после 30 кг/м2
ЭР+++ 21 47,6 52,4
ЭР-* 43 79,1 20,9

р<0,05

Таблица 12. Сопоставление данных индекса массы тела и уровня рецепторов-эстрогенов в эндометрии

Уровень рецепторов Число пациенток Индекс массы тела
до 30 кг/м2 после 30 кг/м2
ЭР+++ 14 21,4 78,6
ЭР-* 50 72,0 28,0

р<0,05
* ЭР-соответствует данным в диапазоне ЭР++ до ЭР-

Анализируя эту часть работы, можно констатировать ряд моментов, имеющих определяющее значение в трактовке тех несоответствий, о которых упоминалось выше. Как это видно из таблиц, во всех ситуациях, где отмечены высокие уровни эстроген-рецепторов, имеется превалирование повышенного индекса массы тела. Причем, результаты, полученные для молочной железы и эндометрия, весьма схожи: 72,8% и 78,6% соответственно. При вульве эти данные несколько ниже - 52,4%. Таким образом, одно из проявлений метаболического синдрома, выражающегося в ожирении и, соответственно, в гиперэстрогении, обеспечено достаточно высоким пулом эстроген-рецепторов в тканях-мишенях. Наряду с этим, мы наблюдаем и то, что у определенной части пациенток при высоком уровне эстроген-рецепторов в органах-мишенях индекс массы тела не превышает границы нормальных величин. Наоборот, там, где имеется ожирение, сохраняется процент наблюдений с низким уровнем рецепторов: при молочной железе - 32,1%, вульве - 20,9% и эндометрии - 28,0%.

Вполне очевидно, что вероятная модель варианта постменопаузы должна формироваться не только с учетом возможного гормонального фона, но и с учетом уровня эстрогенрецепторов в органахмишенях. Опираясь на эти рассуждения, можно предположить следующие варианты гормонального гомеостаза в постменопаузе (рис. 9).

Таким образом, можно говорить о 4 вариантах постменопаузы, которые наиболее полно отражают сочетание гормонального и рецепторного статуса, формирующегося в постменопаузе. Нам представляется, что подобное разделение постменопаузы дает возможность уже сегодня более целенаправленно решать вопросы заместительной гормональной терапии, с одной стороны. С другой, возникает достаточно реальная перспектива патогенетического подхода к профилактике и ранней диагностике гормонозависимых опухолей женской репродуктивной системы.

Возвращаясь к концепции Я.В. Бохмана (1968, 1972) о двух патогенетических вариантах рака эндометрия, надо заметить, что без учета рецепторного статуса действительно в группе больных раком эндометрия дифференцируются две категории пациенток: пациентки с явным превышением индекса массы тела и с сопутствующими признаками метаболического синдрома (гиперэстрогенный тип) и пациентки с нормальным индексом массы тела без явных признаков метаболических нарушений (гипоэстрогенный тип). Однако в каждой из двух категорий пациенток имеются варианты опухоли с высоким и низким рецепторным статусом. Иными словами, если, наряду с конституциональным статусом больных учитывать и уровень эстроген-рецепторов, то четко дифференцируются уже четыре варианта рака эндометрия. Наши рассуждения сводятся к тому, что при любом варианте рака репрподуктивных органов в постменопаузе достаточно четко дифференцируется четыре патогенетических варианта заболевания. В этом смысле заболевание несет на себе отпечаток того варианта постменопаузы, на фоне которого сформировался канцерогенез.

Обобщая эти данные, можно сказать, что одним из ключевых моментов гормонального гомеостаза в постменопаузе становится взаимодействие системы эстроген - эстроген-рецептор, формируя гиперпластическую или инволютивную направленность тканей-мишеней.

 

Список литературы к Главе 4

  1. Акопова Н.Б. Возможности рентгеновской денситометрии в диагностике инволюционно-атрофических и гиперпластических процессов у женщин в постменопаузальном периоде, Дис. канд. мед. наук, Москва, 2002 г.
  2. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез, СПб, Наука, 2000
  3. Берштейн Л.М. Эстрогены, старение и возрастная патология, Усп. герант., 1998, т. 2, с. 90-97.
  4. Бохман Я.В. Об особенностях организма больных раком тела матки, Вопр. онкологии, 1963, ? 9, с. 30-37.
  5. Бохман Я.В. Рак тела матки, Кишинев: Штиница, 1972.
  6. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии, Ленинград, Медицина, 1989.
  7. Бохман Я.В., Данова Л.А. О предрасположенности к раку тела матки, Совр. проблемы онкологии, Л., 1967, с. 202-207.
  8. Дильман В.М. Большие биологические часы, М, Знание, 1981.
  9. Дильман В.М. Мутационно-метаболическая модель развития рака и развитие опухолевого процесса, Вопр. онкологии., 1976, ? 8, с. 3-16.
  10. Дильман В.М. Нейро-эндокринный механизм старения и рак, Вопр. онкологии, 1967, ? 10, с. 39-48.
  11. Дильман В.М. Старение, климакс и рак., Л, Медицина, 196.
  12. Дильман В.М. Четыре модели медицины, 1987.
  13. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология, Л, Медицина, 1974.
  14. Дильман В.М., Бобров Ю.Ф. Гиперхолестеринемия и рак. В книге: Современные проблемы онкологии. Под ред. А.И. Ракова, Л, Медицина, 1966, с. 76-80.
  15. Abu-Abid S., Szold A., Klausner J. Obesity and cancer, J.Med., 2002,33(1-4)73-86.
  16. Angel A. Pathophysiologic changes in obesity, Canad. Med. Ass. J., 1978, vol. 119, p. 1401-1406.
  17. Bokhman J. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma, Gynecol. Oncol.1983; 15:10-17.
  18. Engeland A., Tretli S., Bjorge Т. Height, body mass index, and ovarian cancer, J. Natl. Cancer Inst.,2003, Aug 20;95(16):1244-8.
  19. Ford E., Giles W., Dietz W. Prevalence of the Memetabolic syndrome among US Adults, JAMA, 2002; 287:356-9.
  20. Harlan W., Landis J., Regal K. Secular trends in body mass in the United States, Am.J.Epidemiol, 1988,128:1065.
  21. Hauner H., Bender M., Hube F. Plasma concentration of TNFa and its soluble receptors in obese subjects, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 1998,22:1239-43.
  22. Jonsson F., Wolk A., Pedersen N. et al. Obesity and hormon-dependent tumors, Int J Cancer, 2003, Sept. 10; 106(4):594-9.
  23. Kaaks R., Lukanova A. Effects of weight control and physical activity in cancer prevantion: role of endogenous hormone metabolism, Int. Agency for Research on Cancer, France.
  24. Kaaks R., Lukanova A., Kurzer M. Obesity, endogenous hormones and endometrial cancer risk: synthetic review, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 2002, Dec; 11(12):1531-43.
  25. Lapinska-Szumczyk S., Emerich Janusz. Obesity, hypertension and diabetes melitus in patients with endometrial cancer, /Ginecol. Pol., 2003, Apr; 74(4):274-81.
  26. Papanicolaou D. lnterleukin-6: the endocrine cytokine, J.Clin. Endocrinol. Metab, 2000; 85:1331-33.
  27. Parker E., Folsom A. International weight loss and incidence\of obesity-related cancer: the Iowa Women,s Health Study, Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord., 2003, Dec;27(12):1447-52.
  28. Rask E., Olson Т., Soderberg S. Tissue-specific dysregulation of Cortisol metabolism in human obesity, J Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86:1418-21.
  29. Seidell J. The worldwide epidemic of obesity. 8th International congress on obesity, London, 1999; 661-8.
  30. Woods S., Porte D. The central nervous system, pancreatic hormones, feeding and obesity.- In: Advencer in metabolic disorder/ Ed. R. Levin, R. Luft. New-York, 1978, vol. 4, p. 283-312.

Содержание