Паповавирусы

Введение

Семейство паповавирусов (Papovaviridae) раньше было разделено на два рода, папилломавирусы и полиомавирусы. К последним относятся не связанные с какими-либо заболеваниями вакуолизирующие вирусы. Сегодня выделяют два семейства, папилломавирусов (Papillomaviridae) и полиомавирусов (Polyomaviridae), в каждом содержится лишь один род, папилломавирусы и полиомавирусы соотвественно. Эти сведения представляют чисто академический интерес, ради которого они здесь и приводятся. Название семейства - еще один пример столь любимых вирусологами акронимов. Хотя слово <папова> и звучит как фамилия русской балерины, его слоги помогают запомнить названия входящих в состав семейства вирусов.

па – папилломавирусы
по – полиомавирусы
ва – вакуолизирующие вирусы.

Компонент <ома> в этих названиях сразу же указывает на то, что вирусы как-то связаны с неоплазией (греч. oma - опухоль). И в самом деле, в настоящее время папилломавирусы обошли вирус простого герпеса в списке предпосылок раковых заболеваний генитального тракта.

Свойства вирусов

Классификация

Семейство паповавирусов состоит из двух родов, папилломавирусов и полиомавирусов. К последнему роду также отноятся вакуолизирующие вирусы. Они отличаюся от прочих тем, что не связаны ни с одним известным заболеванием.

Морфология

Вирионы икосаэдрической формы и не имеют оболочки. Диаметр вирионов папилломавируса – приблизительно 55 нанометров (рис. 1), а полиомавируса – немного меньше, примерно 45 нанометров.

Геномы

Геном полиомавируса представлен кольцевой сверхскрученной двуспиральной ДНК и кодирует сравнительно небольшое количество полипептидов. Некоторые из этих полипептидов, однако, играют важную роль в трансформации здоровых клеток в злокачественные ткани. Именно для полиомавирусов характерны компактные регуляторные участки и перекрывающиеся гены, компенсирующие маленький размер генома.

Длина генома папилломавируса – 8 т.п.н., в одной нити ДНК – 8 открытых рамок считывания (рис. 2). Первые открытые рамки считывания кодируют структурные белки вируса. Большой центральный участок (протяженностью 1 т.п.н.), называемый регуляторной областью вирусного генома, расположен между начальными и конечными открытыми рамками считывания, которые определяют тканевую специфичность вируса папилломы человека (ВПЧ). Имеется несколько внутренних регуляторных мотивов транскрипции, в том числе энхансеры и сайленсеры. Они могут выступать в качестве промоторных элементов, связываясь с клеточными и вирусными белками, которые иначе регулируют функцию вирусного генома. Из-за множественных процессов сплайсинга в результате транскрипции генов вируса возникает большое количество мРНК. Некоторые мРНК транслируются как гибридные белки, в то время как другие – полицистронные. К примеру, ранние белки Е1 (хеликаза) и Е2 (транскрипционный модулятор) участвуют в репликации ДНК, но Е2 также может репрессировать активность промоторов, связываясь с ними. Е5 – это небольшой белок, который участвует в онкогенезе, возможно, за счет взаимодействия с клеточными рецепторами фактора роста. Поздние открытые рамки считывания (L1 и L2) кодируют капсидные белки. L1 – это главный капсидный белок, L2 – минорный капсидный белок. Они участвуют в связывании и инкапсулировании ДНК. Из-за множественных процессов сплайсинга белков гораздо больше, чем открытых рамок считывания.

Репликация

Папилломавирусная инфекция начинается путем деления эпидермальных клеток или клеток базального слоя. Вирионы носят ярко выраженный специфический характер по хозяину и по тканям, экспрессия генов связана с дифференциальным состоянием эпителиальных клеток.

Полиомавирус связывается с содержащими сиаловую кислоту гликопротеинами и проникает в клетку путем эндоцитоза и внутриклеточного синтеза, выпуская вирионы в околоядерное пространство клетки. В ядре происходит декапсидация вириона. Выделяются две основные стадии вирусной репликации. Сначала мРНК ранних вирусных белков транскрибируются из одной нити ДНК в направлении против часовой стрелки. МРНК поздних вирусных белков транскрибируются из другой нити по часовой стрелке. Ранние белки – это большие и маленькие Т-антигены, которые связываются с тремя участками генома вируса. К примеру, связывание с одним участком прекращает связывание РНК-полимеразы и останавливает раннюю транскрипцию. Поздняя транскрипция, в которой участвуют белки VP1, VP2 и VP3, осуществляется путем дифференциального сплайсинга. Наконец, большие Т-антигены начинают репликацию вирусной ДНК со смещения ее гестонов. Сверхспиральная ДНК разворачивается. Репликация ДНК ВПЧ ведется в обоих направлениях. Новые вирионы скапливаются в ядре и выпускаются при разрушении клетки. В одной клетке можно обнаружить от 20 до 100 копий генома вируса.

Онкогенные штаммы ВПЧ 16 и 18 имеют два онкогена (Е6 и Е7), кодирующих вирусные белки. Они взаимодействуют с клеточными продуктами гена, супрессорами опухолей.

Клинические аспекты папилломавирусной инфекции и возможные патологии

Клинические характеристики

Наличие папилломавирусов или их антигенов выявлялось у различных млекопитающих и у некоторых птиц. По указанным выше причинам вирусы невозможно изолировать и подвергнуть серологическим тестам, чтобы установить различия между штаммами. Поэтому классификация штаммов проводится на основании степени гомологии их ДНК, т.е. того, насколько соответствуют друг другу последовательности нуклеотидов. Для выделения нового генотипа необходимо, чтобы его гомологичность с любым другим типом папилломавируса была менее 50%. Внешне заболевание проявляется в виде бородавчатых поражений на коже и слизистых оболочках. Поражения обычно доброкачественые, но некоторые впоследствии могут стать злокачественными. Существует очевидная – но не абсолютная – связь между штаммом ВПЧ, локализацией заболевания и возможностью развития злокачественных поражений. В таблице 1 приводятся примеры вызываемых папилломавирусами поражений и типичных для подобных проявлений штаммов вируса. Данный список не исчерпывающий, допускается возможность вариаций.

Таблица 1. Вызываемые папилломавирусом человека (ВПЧ) поражения

Тип поражений	Локализация	Штамм ВПЧ*
Преимущественно доброкачественные поражения
Обыкновенные бородавки	Кожа, различные участки	2,4
Подошвенные и ладонные бородавки	Кисти рук, ступни ног	1, 2, 4
"Бородавки мясника"	Кисти рук	7
Плоские бородавки	Кожа, различные участки	3
Остроконечные кондиломы (condylomata acuminate)	Шейка матки, различные участки	6, 11
Ювенильный папилломатоз гортани	Гортань	6, 11
Злокачественные или потенциально злокачественные поражения
Плоские бородавки	Кожа	10
Бовеноидный папулез	Вульва, пенис	16
Предраковые и раковые интраэпителиальные поражения	Шейка матки, пенис	Многие штаммы, включая 6, 11, 16, 18, 31, 39-45, 51-56
Неоплазия
Карцинома	Шейка матки, пенис	16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82
Папиллома / карцинома	Гортань	16
Вирруциформная эпидермодисплазия	Кожа, различные участки тела	Многие штаммы, включая 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19-29

* Наиболее часто вызывающие злокачественные поражения штаммы ВПЧ выделены жирным шрифтом

Преимущественно доброкачественные поражения

Кожные наросты

Вирус передается через пораженную кожу при непосредственном контакте либо через предметы личного обихода больного. Вирионы проникают в организм через царапины на коже. Бассейны и раздевалки – это настоящие рассадники инфекции, и неудивительно, что кожные наросты чаще всего наблюдаются у представителей младших возрастных групп.

Обыкновенная бородавка (verucca vulgaris, рис. 3) имеет характерную ороговевшую поверхность, диаметр нароста обычно не превышает несколько миллиметров. Бородавки могут появляться в достаточно больших количествах на любых участках кожи, но особенно часто они встречаются на кистях рук, коленях и ступнях. Обычно они не причиняют носителю неудобств, за исключением того, что непривлекательны внешне. Однако подошвенные бородавки на ступнях могут вдавливаться внутрь под воздействием веса тела, тем самым причиняя боль и требуя более срочного лечения, чем бородавки на других участках тела. Плоские бородавки (verrucae planae), как следует из названия, имеют плоскую поверхность. Они более гладкие, чем обычные бородавки, и поражают преимущественно детей. Вызываемые 7 штаммом ВПЧ <бородавки мясника> – это профессиональное заболевание. До сих пор не ясно, почему ему подвержены исключительно мясники, но нет сомнений в том, что оно никак не связано с разновидностями бовеноидного папулеза.

Генитальные бородавки

В таблице 1 мы наконец доходим до несколько размытой границы между вызываемыми папилломавирусом доброкачественными и злокачественными поражениями.

Как и следовало ожидать, генитальные бородавки передаются при половом контакте. На самом деле это одно из самых распространенных заболеваний, передающихся половым путем, и зачастую оно сочетается с другими подобными инфекциями, например, с гонореей или хламидиозом. Наиболее высокий уровень заболеваемости – среди подростков и молодежи. В 1996 г. в Великобритании папилломавирус был наиболее часто диагностируемым вирусным заболеванием, передающимся половым путем – было зарегистрировано около 54 000 первичных случаев, в два раза больше, чем количество первичных случаев простого генитального герпеса. Подсчитано, что в США этим заболеванием страдают 20 миллионов человек, 1% от всего населения страны. А в группах с высокой сексуальной активностью процентное соотношение может оказаться в 10 раз большим.

На пенисе могут появляться обычные бородавки, но наиболее часто как мужчин, так и женщин поражают остроконечные кондиломы (или остроконечная кондилома, если она всего одна – впрочем, довольно редкое явление). Это симпатичное выражение греко-латинского происхождения на самом деле означает "заостренный выступ". Кондиломы мясистые, влажные, имеют множество кровеносных сосудов и могут достигать более крупных размеров, чем обычные кожные бородавки. Кроме того, в отличие от последних, кондиломы могут быть заостренной формы или нитевидными.

Располагаться они могут на следующих участках тела:

1. У мужчин:
• На пенисе, причем на головке и крайней плоти кондиломы встречаются чаще, чем на стволе пениса (рис. 4).
• В наружном отверстии уретры и в самой уретре.
• Вокруг ануса и в прямой кишке, в особенности у гомосексуалов. У тех, кто выступает в качестве принимающего партнера при анальном сексе, кондиломы чаще встречаются в прямой кишке, чем на пенисе.

Эти поражения редко трансформируются в злокачественные, но иногда могут приводить к карциноме сквамозных клеток. Особенно это характерно для сравнительно редкой гигантской кондиломы, связываемой с 6 штаммом ВПЧ. При этом заболевании на пенисе или в паховой области образуются огромные кожные наросты. В США растет уровень заболеваемости анальными генитальными бородавками.

2. У женщин:
• На вульве.
• В некоторых случаях, на вагине.
• На шейке матки. В данном случае поражения обычно плоские, интраэпителиальные, в отличие от мясистых, появляющихся на внешних гениталиях. В клинических условиях сложно установить, имеем ли мы дело с вызваным ВПЧ поражением или с какой-либо формой цервикальной дисплазии.
• Вокруг ануса и в промежности.


3. У младенцев и детей как мужского, так и женского пола отмечалось наличие этих поражений на внешних гениталиях. Хотя кондиломы могут быть признаком того, что ребенок подвергался сексуальному насилию, не следует делать преждевременные выводы. Инфекция также может передаваться от матери при родах и при тесном, но не имеющем сексуального подтекста контакте внутри семьи.

Злокачественные или потенциально злокачественные поражения

Бовеноидный папулез

Это заболевание проявляется в виде множественных папул на пенисе или вульве. Наиболее часто оно встречается у молодежи. Хотя обычно поражения доброкачественные, они могут стать злокачественными. Название заболевания происходит от поражающей пожилых людей болезни Боуэна. Она не связана с ВПЧ, но имеет определенное сходство по гистологии.

Предраковая интраэпителиальная дисплазия

Аномалии в гистологической картине эпителия могут наблюдаться в области пениса, вульвы (интраэпителиальная неоплазия вульвы), вагины или шейки матки. Выделяют несколько степеней тяжести подобных поражений. Аномалии самой высокой степени (в случае неоплазии шейки матки это третья степень) поражают все слои многослойного эпителия, и велика вероятность того, что в будущем они разовьются в метастазирующую карциному. В настоящее время известно, что многие подобные поражения связаны с папилломавирусом. 16 и 18 штаммы в частности играют большую роль в возникновении карциномы шейки матки и пениса.

Ларингеальные формы папилломавируса человека.

Возможно, ювенильный ларингеальный папилломатоз не случайно вызывают те же штаммы ВПЧ, что и генитальные бородавки – 6 и 11. Вполне вероятно, что передаются они при родах, а далее развивается персистентная инфекция. Хотя после окончания курса лечения часто наблюдаются рецидивы, папилломы у детей не приобретают злокачественный характер. Однако ситуация обстоит иначе с разновидностью папиллом, которая встречается у взрослых. Ее вызывает 16 штамм ВПЧ, и она может приводить к карциноматозным изменениям.

Вирруциформная эпидермодисплазия

Это редкое аутосомное рецессивное заболевание, связанное с нарушениями функций и количества Т-клеток, но не имеющее отношения к другим разновидностям иммунодефицита. Множественные плоские поражения могут не исчезать годами. Их причиной могут становиться различные типы ВПЧ. Поражения могут приобретать злокачественный характер, особенно на подверженных воздействию солнечных лучей участках кожи.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

У проходящих иммуносуппрессивную терапию пациентов с аллотрансплантатами достаточно часто развивается карцинома сквамозных клеток кожи. Было выявлено наличие 5 штамма ВПЧ в поражениях по меньшей мере одного пациента.

Эпидемиология

Поскольку генитальные бородавки могут принимать злокачественный характер, как и следовало ожидать, именно этот тип поражений, а не другие, сравнительно более обычные папилломы на других участках тела, чаще всего становился предметом эпидемиологических исследований. В последние десятиления наблюдалось значительное увеличение количества случаев генитальных форм ВПЧ и, соотвественно, увеличение количества случаев карциномы шейки матки и пениса. Считается, что по меньшей мере 90% случаев рака шейки матки возникают из-за папилломавирусных инфекций. Рак шейки матки – это второе в мире по распространенности среди женщин онкологическое заболевание. Полагают, что основной причиной его является ВПЧ. Было выделено более 80 штаммов низкого, среднего и высокого онкогенного риска.

Доброкачественные формы папилломавирусной инфекции, например, <бородавки мясника> и подошвенные бородавки, проникают в организм при нарушениях целостности кожи. Бассейны в подобных случаях – настоящий рассадник инфекции.

Патогенез и патологические проявления

Папилломпавирусы любопытны тем, что могут реплицироваться лишь в пролиферирующем многослойном плоском эпителии, и их невозможно вырастить, как традиционные клеточные культуры. Обычно вирус атакует те места, где клетки одного типа сменяются клетками другого типа, например, место перехода цилиндрического эпителия цервикального канала в многослойный плоский эпителий поверхности шейки матки. Таким образом, оказалось весьма затруднительно изучать эти вирусы обычными методами. Но в трудностях есть и свои плюсы, поскольку они заставили вирусологов развивать ДНК-технологии и применять их для выявления и классификации вирусов. Столь тщательное изучение характеристик и функций генома позволило нам узнать очень много о механизмах онкогенеза.

Характерная черта доброкачественной кожной бородавки – гиперкератоз, т.е. значительное утолщение ороговевшего слоя кожи (рис. 5). В случае подошвенных бородавок гипертрофированные зоны эпидермиса особенно велики. В зернистом слое содержатся большие, бледные вакуолизированные клетки. Они более выражены в плоских бородавках, чем в обычных. Также присутствует множество эозинофильных цитоплазматических включений. Они, хотя не вирусного происхождения, состоят из аномально крупных гранул кератогиалина. Однако есть и базофильные включения в ядрах клеток эпидермиса. В них под электронным микроскопом можно увидеть типичные вирионы папилломавируса. ВПЧ стимулирует пролиферацию клеток в шиповатом слое путем ранней экспрессии функции белков Е6 и Е7, прекращающей клеточную смерть. Поздняя экспрессия белков L1 и L2 осуществляется в самом верхнем роговом слое, где вирионы накапливаются и высвобождаются.

Гистологическая картина остроконечной кондиломы очень похожа на описанную выше, за исключением того, что гиперкератоз не является ее отличительной чертой. Присутствие вакуолизированных клеток в цервикальном мазке (рис. 6) диагностически значимо. Эти клетки известны как койлоциты (<пустые клетки>). Название, данное им из-за того, как они выглядят в окрашенных препаратах, не вполне корректно, так как в кажущихся пустыми вакуолях содержится огромное количество вирионов.

На этом этапе гистопатология папилломавирусных поражений сливается с гистопатологией предраковых и раковых изменений, говорить о которых здесь мы не будем.

Иммунный ответ

Невозможность искусственно вырастить папилломавирус очень сильно мешает изучению ответных иммунных реакций на инфекцию. Факт удручающий, ведь то немногое, что мы знаем, позволяет нам сделать любопытное предположение – папилломавирусная инфекция может обладать уникальными иимунологическими характеристиками. Почему, например, кожные бородавки живут на теле годами, а потом исчезают без какой-либо видимой причины? Какого рода связь существует между иммунным ответом и онкогенезом? Какие роли играют клеточно-опосредованный иммунитет и антитела? Иммунофлуоресцентные анализы показывают, что у пациентов с бородавками в стадии ремиссии могут присутствовать иммуноглобулин М и иммуноглобулин G. Однако, не у всех пациентов с подобными антителами есть бородавки, и не у всех пациентов с бородавками есть антитела. С другой стороны, клеточно-опосредованный иммунитет может играть такую же или более важную роль, поскольку в поражениях содержится множество макрофагов и лимфоцитов, относящихся к подклассам как Т-суппрессоров (CD8+), так и Т-хелперов (CD4+). Косвенными подтверждениями важности иммунного ответа служат высокий уровень распространенности бородавок среди пациентов с ослабленным иммунитетом и наличие эпидермодисплазии верруциформной у пациентов с врожденным иммунодефицитом.

Существует взаимосвязь между типом гистосовместимости и развитием карциномы шейки матки. Механизмы развития злокачественных опухолей при папилломах и других вирусах рассматриваются в главе 6.

Лабораторная диагностика

Поскольку бородавки зачастую можно увидеть просто невооруженным глазом или с помощью увеличительного стекла, кольпоскопа или уретроскопа, отпадает необходимость прибегать к методам лабораторной диагностики, за исключением случаев, когда нужно определить доброкачественную или злокачественную природу поражения. При кольпоскопии поражения в вагине (или прямой кишке) проявляются более отчетливо, если нанести на них 5% уксусную кислоту. Наблюдаются типичные гистологические признаки, особенности – например, присутствие койлоцитов – позволяет выявить окраска мазков по Папаниколау. Антисыворотка против поврежденных частиц вируса папилломы крупного рогатого скота позволяет подтвердить наличие ВПЧ, но не установить его штамм. Чтобы выявить тип ВПЧ в поражении, следует обратиться к технологиям гибридизации ДНК, например, к Саузерн блоттингу, ПЦР и гибридизации in situ.

Контроль

Лечение

Лечение кожных бородавок может требоваться по эстетическим соображениям, или, в случае подошвенных бородавок, из-за болезненных ощущений и невозможности ходить. Бородавки могут быть удалены при применении подофиллина, получаемого из корней щитовидного подофила, или путем замораживания жидким азотом. Любопытен тот факт, что обычные кожные бородавки можно заставить исчезнуть методом самовнушения. Существует также множество способов борьбы с цервикальными поражениями, в том числе замораживание, гальвано-диатермия и конизация шейки матки. Рецидивирующие ларингеальные папилломы можно удалить хирургическим путем, но ни в коем случае не следует подвергать их облучению – оно индуцирует злокачественные изменения. К некоторому успеху – однако, далеко не у всех пациентов, – приводило введение интерферона непосредственно в поражения.

Вакцинация

Клиническое контролируемое испытание вакцины против 16 и 18 штаммов дало многообещающие результаты. Возможно, с помощью этой вакцины удастся взять под контроль распространение штаммов ВПЧ высокого онкогенного риска.

Другие меры

Бородавки, особенно подошвенные, легко передаются в бассейнах и раздевалках, поэтому в подобных помещениях следует соблюдать необходимые меры гигиены. Для профилактики генитальных бородавок могут использоваться те же средства, что и для предотвращения других заболеваний, передающихся половым путем.

Клинические аспекты полиомавирусной инфекции и возможные патологии

Название "поли-ома" – говорящее, и означает "много опухолей". В 1951 г. в США Людвиг Гросс ввел ткани мышей, страдающих лейкемией естественного происхождения, только что родившимся мышам. К его удивлению, у последних не развилась лейкемия, но появились злокачественные опухоли слюнных желез. После нескольких пересадок оказалось, что вирус способен вызывать различные типы опухолей. Поэтому он и получил такое название. Это свойство вируса особенно ярко проявлялось при введении его в организмы других видов животных. Полиомавирусы обычно поражают различных животных и птиц. Когда передача вируса происходит вертикально, например, от матери к потомству, инфекция остается в организме на всю жизнь, но опухоли не образуются. (Было установлено, что причиной лейкемии мышей, у которых впервые был выделен вирус, стала вызванная другим возбудителем, ретровирусом, сопутствующая инфекция.)

Таким образом, перед нами еще одна способная вызывать рак разновидность паповавирусов, хотя и не идущая ни в какое сравнение с ВПЧ по степени онкогенного риска. Еще одно важное отличие полиомавируса – его способность вызывать и индуцировать цитопатогенный эффект в культивируемых клетках, прежде всего в полученных из эмбрионов мышей.

Клинические характеристики

Лишь два вида полиомавирусов изредка могут становиться причиной серьезных заболеваний у людей, хотя антитела к ним содержатся в сыворотке крови.

JC вирус и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Это заболевание было впервые описано в 1958 г. Оно характеризуется гемипарезом, нарушениями речи и зрения, деменцией. Симптомы прогрессируют в течение нескольких месяцев вплоть до смертельного исхода. Стоит отметить, что прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, достаточно редкое заболевание, обычно поражает пожилых пациентов, уже страдающих заболеваниями ретикулоэндотелиальной системы. В первых трех описанных случаях заболевания у пациентов была хроническая лимфатическая лейкемия или болезнь Ходжкина. При поражениях мозга характерны множественные очаги демиелинизации, наблюдаются аномальные олигодендроциты, на поздних стадиях ярко выражен астроцитоз. Название заболевания отражает его клинические характеристики и возможные патологии.

Несколько лет спустя морфологически идентичные полиомавирусам вирионы были обнаружены в ядрах пораженных глиальных клеток. В 1971 г. из искусственно выращенных клеток эмбриона человека, пораженных прогрессирующей мультифокальной леэкоэнцефалопатией, был выделен вирус JC, названный так по инициалам пациента. Вирус широко распространен у людей. Он вызывает персистентную инфекцию преимущественно в мочеполовом тракте. Более опасные проявления возникают при ослаблении иммунитета. Люди с сильным иммунитетом практически не подвергаются воздействию вируса.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия долгое время была сравнительно редким заболеванием. Все изменилось недавно, когда оно превратилось в одно из осложнений СПИДа. Это неудивительно, ведь иммунитет ВИЧ-инфицированных пациентов сильно ослаблен.

Еще один персистентный вирус – ВК

В том же году, когда был обнаружен вирус JC, в Лондоне из мочи пациента с ослабленным иммунитетом, которому пересадили почку, был выделен похожий вирус. Он развивается в фибробластах человека и в клетках почек обезьян (Vero). Вирус уже неоднократно выявлялся в моче пациентов с ослабленным иммунитетом. Хотя по физическим характеристикам ВК вирус близок к вирусу JC, патогенез заболеваний различен.

Вакуолизирующий вирус

В 50-е годы из-за широкого применения клеток почек обезьян для выделения полиовируса и изготовления вакцин появилось множество вирусов, вызывавших бессимптомные инфекции. Цитопатогенные эффекты были обнаружены, лишь когда клетки перенесли в сосуды для культивирования. Новые вирусы получили название <вирусы обезьян> (ВО). Один из них, ВО40, индуцировал вакуолизированные, или пенистые, образования в цитоплазме. Вирус оказался еще одной онкогенной разновидностью полиомавируса, но опухоли он вызывал лишь у хомяков. Обезъян, от которых он был выделен, вирус не поражал. Этот факт мог бы представлять лишь академический интерес, если бы не было обнаружено, что вирус сравнительно устойчив к формалину, который в то время широко применялся для инактивации вакцины против полиомиелита. К несчастью, еще до обнаружения ОВ40 были сделаны тысячи прививок. Бытовали серьезные опасения, что у иммунизированных детей позже могут развиться опухоли. К счастью, в ходе врачебного наблюдения за вакцинированными эти опасения не подтвердились. Однако всеобщий испуг сыграл свою роль, и процедура тестирования биологических препаратов на содержание инородных виросов была усовершенствована.

Эпидемиология

Как показывают тесты на антитела, вирус ВК также широко распространен. Похоже, что у людей, как и у мышей, инфекция возникает в ранний период жизни, но протекает бессимптомно. Вирус ВК выделяется лишь у беременных женщин и пациентов с ослабленным иммунитетом. В обоих случаях может наблюдаться вирусная активность. Но даже если это происходит, случаи заболевания с явной клинической картиной очень редки и ограничиваются стенозом мочеточника у пациентов с пересаженной почкой и острым геморрагическим уретритом или циститом. Нет свидетельств тому, что вирус ВК может вызывать прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию.

Патогенез и патологические проявления

Первичные инфекции протекают бессимптомно, о воротах инфекции ничего не известно. Наличие вируса в мочевых путях указывает на по меньшей мере одну возможную локализацию вируса после первичной инфекции. Но за исключением этого о патогенности вируса практически нет данных.

В мозге пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией присутствуют очаги демиелинизации, в олигодендроцитах наблюдаются базофильные включения.

Не было найдено подтверждений тому, что какой-либо из вирусов вызывает опухоли у людей.

Иммунный ответ

В отличие от вируса папилломы, полиомавирус индуцирует хороший иммунный ответ, но практически ничего не известно о роли клеточно-опосредованного иммунитета. Так как инфекции носят персистентный характер, создается впечатление, что иммунные механизмы лишь сдерживают вирус, но не уничтожают его.

Лабораторная диагностика

Уровень антител измеряется при помощи подавления гемагглютинации эритроцитов человека группы 0. Однако подобные тесты не представляют особой ценности из-за высокой распространенности латентной инфекции.

При прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии клинический диагноз может быть подтвержден во время вскрытия по характерным гистологическим проявлениям. Выделение вируса JC преставляет собой очень сложную процедуру и проводится лишь в немногих специализированных лабораториях. Под электронным микроскопом в ультратонких срезах ядер олигодендроцитов можно увидеть вирионы паповавирусов, которые часто принимают форму кристалла.

Выделение инфекции ВК методом культивирования отнимает очень много времени. Окраска отслаивающихся клеток в моче для выявления вирусных антигенов методом иммунофлуоресценции или иммунопероксидазы позволяет быстрее поставить диагноз.

Контроль

Лечение и профилактика

Применение цитарабина для лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не принесло значительных успехов. Другого лечения для полиомавирусных инфекций не существует. Тем не менее, мы можем закончить главу на оптимистичной ноте – клинические испытания вакцины против 16 и 18 штамма показали ее эффективность.

Итоги

• Существует два семейства паповавирусов:
• Papillomaviridae, в котором один род – папилломавирусы
• Polyomaviridae, в котором также один род – полиомавирусы
• Папилломавирус реплицируется лишь в пролиферирующем эпителии. Его невозможно вырастить, как традиционные клеточные культуры.
• ВПЧ вызывает появление бородавок на коже и слизистых оболочках. Поражения обычно доброкачественные, но могут принять злокачественный характер, особенно в генитальном тракте. Некоторые типы ВПЧ, прежде всего 16 и 18, играют значительную роль в возникновении рака генитального тракта, в частности, карциномы шейки матки.
• Особенно часто ВПЧ вызывает злокачественные образования у пациентов с ослабленным иммунитетом.
• В настоящее время в Великобритании папилломавирусная инфекция является самым распространенным заболеванием, передающимся половым путем.
• Полиомавирусы широко распространены среди людей и животных. Они вызывают персистентные, но бессимптомные инфекции мочевых путей. Вирус может приобрести онкогенный характер, если он вводится новорожденным животным или другим видам.
• Наиболее яркие проявления имеют вирусы ВК и JC.
• Вирус JC вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, смертельное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Обычно оно поражает пожилых пациентов, страдающих заболеваниями ретикулоэндотелиальной системы.
• Вирус ВК также активизируется у пациентов с ослабленным иммунитетом, но редко приводит к заболеваниям с ярко выраженной клинической картиной.
• Еще одна разновидность полиомавируса, ВО40, вызывает персистентную, но бессимптомную инфекцию в почках некоторых видов обезьян и содержится в выращенных культурах таких почек.
• В настоящее время появилась возможность создания эффективной вакцины против 16 и 18 штаммов ВПЧ.

---