ФНО - фактор некроза опухоли

Активные исследования ФНО – фактора некроза опухоли были начаты в последнем десятилетии XIX века, когда некий врач из Нью-Йорка изучал особенности феномена геморрагического некроза саркомы. Лечение болезни было осложнено присоединением стрептококковой интеркуррентной инфекции. В ходе исследований, целью которых была индукция геморрагического некроза опухолей, 160 онкобольных получили бактериальный препарат стрептококков и убитых Serratia, названный впоследствии «Токсином Коли».

В 1943 году данный феномен изучался Национальным институтом рака США, где и был выделен ЛПС – липополисахарид, являющийся активным агентом-компонентом клеточных стенок грамотрицательных бактерий. Из-за высокой токсичности ЛПС его широкое использование в качестве антинеопластического агента замедлялось, одновременно стимулируя исследователей на поиск модифицированных молекул, способных к индуцированию геморрагического некроза опухолей без развития шока, диффузного поражения паренхиматозных органов и коагулопатии. В 1975 году было установлено, что введенный мышам липополисахарид способен индуцировать фактор сыворотки, отличающийся высокими противоопухолевыми характеристиками. Выделенный фактор получил название фактор некроза опухоли (ФНО).

Первые публикации по результатам опытов вызвали интерес к новым исследованиям функций и структур ФНО. Было установлено, что фактор некроза опухоли идентичен фактору анорексии и кахексии при хронических инфекциях и злокачественных новообразованиях – кахектину. Продолжительное введение низких доз ФНО индуцировало подобные реакции.

Молекула фактора некроза опухоли представляет собой полипептид, являющийся 157-й аминокислотной последовательностью. Как прогормон, ФНО существует в физиологических условиях в виде белка клеточной мембраны, экспрессируясь на поверхностях макрофагов/моноцитов. Такая форма фактора некроза опухоли определяет важную роль ФНО в межклеточных локальных взаимодействиях. При наступлении экстремальных условий (кахексия, шок, лихорадка) под воздействием активирующих факторов транскрипция гена ФНО-α повышается в три раза, возрастает количество mРНК ФНО, вследствие чего увеличивается его продукция.

Фактор некроза опухоли способен транскрибироваться в ответ на всевозможные стимуляторы, в том числе вирусы, энтеротоксин, эндотоксин, грибы и т. д.

Активный фактор некроза опухоли синтезируется, как правило, в течение двух часов, далее в не зависимости от уровня антигенной стимуляции наблюдается прекращение транскрипции. Секретирующие кахектин клетки (in vitro) приобретают рефрактерные признаки, а результатом дальнейшей экспозиции ЛПС становится значительное ослабление ответа. Пик концентрации достигается на 90-120-й минутах после внутривенной инъекции ЛПС пациенту, а возвращение к исходным уровням наблюдается спустя 4-6 часов. Известно, что в случаях эндотоксического шока ФНО определяют лишь у незначительного числа больных, причиной чего является кратковременность пребывания фактора некроза опухоли в плазме. Отмечается повышение уровня фактора некроза опухоли на этапе начальных признаков и в продромальный период, к моменту же клинического пика шокового состояния, когда и проводится большая часть исследований, наблюдают снижение концентрации кахектина.

Механизмы действия тканеспецифического, а также ФНО-индуцированного системного ответа обуславливаются влиянием различных гуморальных факторов, в частности медиаторов. Главным медиатором индуцированного фактором некроза опухоли ответа является ИЛ-1. Помимо этого в нем присутствуют лейкотриены, простагландины – ПГ, продукты активации комплемента, интерфероны – ИФ, фактор активации тромбоцитов. В ответ на проявления антигенной стимуляции вырабатываются большие дозы фактора некроза опухоли. Кахектин выступает в роли медиатора-индуктора местных воспалений, его цель: локализация инфекционного агента. В местах травмы его количество повышается.

В случаях интратрахеального введения ЛПС синтез фактора некроза опухоли определяют в макрофагах альвеол, его уровень в крови при этом не меняется. Методом воздействия на гранулоцитарный росток ФНО способствует усиленному освобождению из костного мозга нейтрофилов, повышая при этом их антимикробную деятельность путем освобождения лизоцима, усиления дегрануляции и фагоцитоза.

Задать вопрос, написать отзыв